鼠年说鼠 | 为啥脑科学研究更偏爱老鼠

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说起鼠类，经常泡在实验室的各位想必都不会陌生。不管是瞪着大红眼珠子的大白鼠，还是小巧玲珑的小褐鼠，胆子小喜欢吱哇乱叫的肥豚鼠，甚至贵到买不起看看就好的无毛鼠。

总之，老鼠可以说是研究人员的宠儿。不管哪个省市的实验动物中心，要是没有几笼子实验鼠，都不好意思说自己是动物中心。

但，为啥研究人员这么偏爱老鼠？老鼠在研究中到底有什么优势？

今天就来跟大家一起扒一扒实验鼠的前世今生。

● 祸兮福所倚

自医学诞生以来，人类就一直在用各种动物进行实验。古希腊的学者并不拘泥于选哪种动物，能弄到哪种就用哪种：猫、狗、鼠、鸟、兔、猪……不管尸体解剖还是活体实验，根本没人管谁在用什么动物做实验。

然而，到了十七世纪，社会上渐渐出现反对动物实验的声音。不过，这些声音很小很小，研究者们并没有因此停下动物试验的步伐。甚至在十八世纪，一个叫做“气泵里的鸟”的实验一度流行了起来。这个实验就是把鸟装在一个空气泵里，慢慢抽掉空气观察鸟如何死去。

《气泵里的鸟实验》1768年Joseph Wright油画作品

这个实验很快招来了大量反对的声音，很多哲学家批评这种实验观赏价值高于研究价值，已经越过了人类道德的底线。但是，另一波人却坚持认为动物实验的确推动了医学发展，而且陆陆续续出台了很多法规来最大可能地降低实验动物的痛苦。

就这样磕磕绊绊争论到了二十世纪，当时神经生理学研究中最常用的动物还是猫，而当时的舆论呢，却疯狂反对用伴侣动物（狗、猫之类）做实验。

或许是受舆论压迫，研究者们渐渐不再用狗或猫了，而是把目光挪到了老鼠身上。反正，人人喊打的老鼠，是不会有人在意它们的感受的。1909年，科学家们培育出了第一只标准品系的Wistar鼠。从此，大鼠开始成为研究的首选动物。

在人类眼中一度沦为“坏家伙”的老鼠，却因此翻身成为了“贡献者”，不知对它们来说，到底是福还是祸。

● 脱颖而出

虽然从历史上看，似乎是社会舆论导致了老鼠成为常用实验动物，但其因果关系其实很难断定。毕竟，就算没有社会舆论，老鼠作为实验动物也确实很有优势呀！

首先，它们体型很小。小就意味着：好养！

文字描述太空洞，不如直接上图。

这是养鼠需要的空间：

由于鼠是群居动物，每笼可以放好几只，实验室鼠笼占地面积最大也不超过半平米，一个架子上可以放好几排鼠笼。任何一个省、市的动物中心，都有条件建立大小鼠的动物房。

相比之下，这是养猴子需要的空间：

为了尽可能的保留猴子的天然种群特性，研究者们只会选10%的猴子出来做实验。为了便于观察，被选中做实验的猴子会住进更小的笼子里，但对比鼠笼，也已经是很大的空间了：

这样算下来，同样大小的房间，可能只能放下十几只猴子，但是却能放下几百只老鼠。从空间上，老鼠作为实验动物就占据了一大优势。

除此之外，体积小在脑科学研究上还有一个优势，那就是便于使用光遗传技术控制神经元的激活和抑制。光遗传技术通过光刺激，能够精准地控制神经元的活动，是脑科学研究上一个非常重要的技术，而小鼠较小的大脑使光线更容易穿过并到达更深的大脑区域。

其次，它们繁殖快，寿命短，实验进展更快。

实验老鼠的寿命平均就3年，幼鼠3周就能断奶，在6~7周就能达到性成熟，开始繁殖后代。雌鼠怀孕20天左右就生，一窝能生5~10只幼鼠。

而且，雌鼠在生产后就会发情，可以继续交配、怀孕、下崽……更方便的是，雌鼠交配后会出现阴道栓，凭这个就能判断受精时间，不用天天盯着做记录了。

另外，老鼠们很少会像某些动物那样吃自己的崽崽，生产后的雌鼠依然可以和幼鼠以及雄鼠同笼。这既能提高幼鼠的成活率，又提高了繁殖效率。雌鼠完全可以不间断地繁殖，边怀孕边奶娃根本不是难事儿。

加上老鼠们寿命短，能极大地缩短实验周期。

比如研究阿尔茨海默症的课题，双转基因的小鼠在6~7月龄的时候，脑内就会形成β淀粉状蛋白沉淀了，即使是自然老化，老年鼠在18个月以后就能观察到学习和记忆能力的减退，而短尾猴脑内出现老年斑则至少要等到它20岁才行。

再次，它们大脑和行为都与人类相似

鼠脑和人脑相似性较高，例如鼠和人脑内都有大量的5-羟色胺受体分布。5-羟色胺是一种神经递质，参与情绪调节、认知和冲动，并与多种神经疾病相关（比如情绪障碍、焦虑症、自闭症等）。这样一来，老鼠就可以模拟人类在奖励感知、习惯形成和认知上的功能，还能参与如精神分裂症、注意缺陷多动障碍和药物成瘾的研究。

再比如自闭症模型鼠，可以出现和人类十分相似的社会行为，出现强迫性咀嚼和交流障碍、自我理毛、反复筑巢、易怒等，这些情绪和行为的改变，能够很好拟合疾病特征，也有助于我们由此理解疾病发病机制，是果蝇、蟾蜍等简单的模式动物不能比的。

上图为人脑矢状切示意图，下图为啮齿类动物脑矢状切示意图

最后，还有很重要的一点，当然是便宜呀！

这也是神经科学研究中非人灵长类无法被大量使用的原因之一。英国的研究人员曾算过一笔账：在英国，买一只猕猴需要2万英镑（大约为18万人民币，国内买没这么贵），给猕猴的专用住房以及每日护理每天又要花掉50~70英镑（大约500人民币），再加上近年来动物福利和安全需求越来越高，维护这些东西的成本也不低。真不是随便哪个实验室就能买得起的。

对比之下，老鼠呢，一只也就几十块钱，虽然SPF级的大小鼠也同样需要层流架、独立送风系统（IVC）等昂贵的环境条件，但一个动物房里可以放上百个鼠笼，护理也就是简单的清洁消毒，鼠粮也是特质的干粮，不像灵长类每天都要吃新鲜的瓜果。

这样平摊下来，老鼠真的是性价比超高啊。

● 敲出来的优势

讲到这里，不得不再扒一下老鼠们的基因了。

别看它长得跟人毫不相同，但和人类在基因上的相似程度却格外高。就拿脑科学研究中喜欢用的斑马鱼来说，它2.7亿年前就往人类不同的方向去进化了，而老鼠在6千万年前还跟人类是一个祖先呢。

而且，正是遗传学上的进展，塑造了老鼠在实验动物界的霸主地位。

图源：Pixabay

大家在买实验鼠的时候，应该都听过“近交系“这个词吧？在做实验的时候，实验对象的基因越“纯”，基因就越稳定，实验中就越能排除子代“杂合子”的干扰。

为了得到纯血统，只能近亲繁殖，而近亲繁殖就会暴露出很多有害的隐形基因，发展出各种奇怪的缺陷。

但老鼠却十分神奇，即使近亲繁殖20代，也没有出现啥致命缺陷，反而出现了更适合做实验的免疫缺陷（比如BALB/c鼠、CB17 SCID鼠等）。

1898年，3位科学家第一次做出了基因敲除鼠，因此获得了2007年的诺贝尔生理学或医学奖。也正凭借基因敲除鼠的出现，神经科学家们得以制作各种疾病模型。比如阿尔兹海默病的模型，用的就是基因敲除鼠，它帮人们理解了很多关于学习和记忆的神经基础。再如上文提到的自闭症模型，也同样用的基因敲除鼠，帮助人们理解自闭症的核心症状。

2002年，在“人类基因组计划”接近完成时，科学家们又推出了“老鼠基因组计划”，这可是在人类之后第二个被测序的哺乳动物呀，老鼠在研究中的地位可见一斑。在人类基因组和老鼠基因组比较后发现：尽管小鼠和人类之间相隔7500万年的进化历程，但小鼠基因组中的90％的与人类是一致的。平均而言，老鼠和人类基因组的蛋白质编码区有85％是一致的，在某些基因上甚至有99％的一致性。

如今，老鼠基因组序列的草图也快完成了。希望在鼠年，老鼠们能在科学研究上带给我们更多的惊喜吧！

参考：

[1] Bryda E C. The Mighty Mouse: the impact of rodents on advances in biomedical research.[J]. Missouri Medicine， 2012， 110(110):207-211.

[2] Ellenbroek B， Youn J. Rodent models in neuroscience research: is it a rat race?. Disease Models & Mechanisms， 2016， 9(10):1079-1087.

[3] Franco N. Animal experiments in biomedical research: a historical perspective. Animals， 2013， 3(1): 238-273.

[4] "4 Animals in Neuroscience Research." Institute of Medicine and National Research Council. 2012. International Animal Research Regulations: Impact on Neuroscience Research: Workshop Summary. Washington， DC: The National Academies Press. doi: 10.17226/13322.

[5] genome.gov/10001345/importance-of-mouse-genome

[6] labagd.com/Item/15592.aspx

[7] labagd.com/Item/26374.aspx

[8] lascn.net/Item/19707.aspx

[9]livescience.com/32860-why-do-medical-researchers-use-mice.html

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